1-مقدمه
سیکلودکسترین­ها (CD)، ماکرومولکول­هایی متشکل از واحدهای –D-αگلیکوپیرانوزیدی هستند که از طریق پیوند گلیکوزیدی (4و1)-α ساخته شده­ اند[1-5].  این واحدهای گلیکوپیرانوزیدی در ساختار فضایی صندلی شکلی قرار دارند و منجر به ساختاری دونات مانند شده­ اند (شکل a-1). گروه­های هیدروکسیل نوع دوم روی یک بخش مخروط ناقص و گروه­های هیدروکسیل نوع اول روی بخش مخالف این مخروط ناقص قرار گرفته­اندکه موجب آب­دوست شدن سطح خارجی می­شوند. داخل مخروط ناقص حلقه­ای از گروه­های اتری و هیدروژن­های غیر قطبی تشکیل شده­است؛ به همین دلیل داخل مخروط در مقایسه با خارج آن نسبتاً غیرقطبی است. این موارد باعث می­شود مولکولی داشته باشیم که محیط بیرونی آن آب­دوست بوده و می­تواند در آب حل شود و دارای حفره­ای غیر قطبی باشد که ماتریکسی آب­گریز به­وجود می­آورد  که باعث تشکیل کمپلکس­های درهم­جای می­شود [4, 6].

2-راکتورهای مولکولی
راکتورهای مولکولی همانند ظرف­های واکنشی هستند که تجمع واکنش دهنده­ها را تحت تأثیر قرار داده و باعث تغییر خروجی واکنش های شیمیایی در سطح مولکولی می­شوند. همین کمپلکس­شدگی اغلب موجب تغییر مسیر واکنش اجزای کمپلکس شده می­شود [7]. تجمع تعدادی مولکول در کنار هم و تشکیل یک حفره برای انجام واکنش شیمیایی، یک نانوراکتور مولکولی را ایجاد می‌کند. گرچه طیف گسترده­ای از مولکول­ها در این گروه جای می­گیرند، اما می­توان همه­ی آن­ها را از نظر ساختاری در دسته­ی کپسول­ها[i]، میسل­ها[ii] یا وزیکول­ها[iii] جای داد. برهمکنش­هایی که منجر به تشکیل یک کپسول می­شوند به دو دسته­ی برهمکنش­های کووالانسی و غیرکووالانسی تقسیم می­شوند. سیکلودکسترین ها که مولکول­های طبیعی حفره دار هستند، با اتصال کووالانسی به مولکول­های دیگر، نانوراکتورهایی ایجاد می­کنند که می توانند به طور انتخاب پذیر واکنش­های مختلفی را انجام دهند [8]. این مولکول­ها استفاده از محیط آبی را برای ترکیبات آلی از طریق ایجاد کمپلکس درهم­جای تسهیل می­کنند. ویژگی منحصر به فرد راکتورهای مولکولی این است که در سطح مولکولی فعالیت می­کنند و باعث تغییر درنتایج واکنش می­شوند، به­طوری که نتایج، متفاوت از واکنش مشابه در حجم وسیع حلال می­باشد. این تغییر در نتایج بدون تأثیر در راکتورهای مولکولی است به­گونه­ای که همانند کاتالیست­ها عمل می­کنند.

2-1-راکتورهای مولکولی برای تغییر توزیع محصولات
یکی از بارزترین مثال­ها در زمینه راکتورهای مولکولی بر پایه سیکلودکسترین، تغییر در فضاگزینی واکنش ترکیب جای گرفته در کمپلکس از طریق محدودکردن دسترسی به آن است. در یک کار تحقیقاتی که توسط گروه برسلو و همکاران [iv] [9-11] انجام گرفت، تأثیر α و β-سیکلودکسترین در فضا گزینی واکنش برم دار شدن استانیلید 1 و آنیزول 4 در حضور پیریدینیوم دی کلرو برومات مورد بررسی قرار گرفت [12-15]. درغیاب سیکلودکسترین، استانیلید 1 در واکنش برم دار شدن شرکت کرده و مخلوطی از محصولات2و3 که به ترتیب پارا و ارتو می­باشند را با نسبت 44:56 تولید می­کند. زمانی که همین واکنش درحضور β-سیکلودکسترین –CD)β (اتفاق می­افتد، نسبت محصولات به 21:79 تغییر می­کند و درصورتی که از α-سیکلودکسترین –CD)α (استفاده شود، منجر به تشکیل ترکیب 2 به­عنوان تنها محصول قابل شناسایی می­شود. نتیجه مشابهی در مورد برم دار شدن آنیزول 4 مشاهده شد؛ زیرا در حضور سیکلودکسترین های α و β استانیلید 1 و آنیزول 4 به­گونه­ای جهت گیری می­کنند که موقعیت ارتو برای واکنش بسته باشد، در حالی که موقعیت پارا در دسترس عامل برم دار کننده قرار دارد (شکل -b1).

برم دار شدن 3-متیل آنیزول 7 بسیار غیر طبیعی است؛ زیرا در آن محصول مونو برمید 8 نسبت به مواد واکنش دهنده بسیار فعال تر بوده (به این معنی که گروه برم باعث فعال شدن سیستم نسبت به واکنش استخلافی آروماتیکی الکتروفیلی می­شود)، در نتیجه واکنش برای تولید محصولات دی برمید 9 و 10 ادامه می­یابد [15]. در این مورد سیکلودکسترین­ها از پیشرفت واکنش ممانعت به عمل آورده و از تشکیل محصولات دی برماید 9 و 10 جلوگیری می­کنند که این اثر در حضور β-سیکلودکسترین بیشتر است. از لحاظ طراحی روش برای سنتز محصول پارا برم دار ترکیبات 2 و 5 و همچنین محصول مونو برم دار 8 مزیت قابل ملاحظه در استفاده از سیکلودکسترین­ها  افزایش راندمان واکنش است (جدول1) و به همان اندازه میزان تولید محصولات جانبی واکنش کاهش می یابد و جداسازی واکنش در صورت استفاده از α-سیکلودکسترین بسیار آسانتر می­شود، به­طوری که دیگر نیازی به جداسازی ایزومر نیست. برتری دیگر در استفاده ازسیکلودکسترین­ها این است که باعث افزایش حلالیت ترکیبات 1 و 4 و 7 در آب می­شود و امکان استفاده از آب را که ارزان­تر و بی ضرر ترازحلال­های آلی است، فراهم می­کند. همچنین محلول آبی حاوی سیکلودکسترین می­تواند به دفعات مورد استفاده قرار گیرد که در آن فرآیند، مواد واکنش دهنده اضافه شده و سپس با حلال­های آلی استخراج می­شود و این چرخه ادامه می­یابد. با اینکه روش اشاره شده در بالا در تولید انتخابی ترکیبات 2 و 5 و 8 مؤثر است، اما این تأثیر وارده از سیکلودکسترین­ها تا حدودی مربوط به تجمع اتفاقی واکنش دهنده­ها می­باشد. با این وجود امکان کنترل تجمعات مولکولی از طریق اصلاح شیمیایی سیکلودکسترین­ها وجود دارد و به همین منظور سیکلودکسترین­ها به­عنوان داربست و الگو برای ساخت راکتورهای مولکولی مورد استفاده قرار گرفته­اند [7]. تأثیر مشابهی از سیکلودکسترین­ها در مورد واکنش رایمر-تایمن[v] فنول با کلروفرم مشاهده شده­است[9].

2-2-راکتورهای مولکولی برای تهیه مشتقات جدید
از سیکلودکسترین­ها به­عنوان نانوراکتور، در تهیه مشتقات کرومن با استفاده از 3 جزء تری فنیل فسفین، دی­آلکیل­استیلن­دی­کربوکسیلات و مشتقات 2-هیدروکسی بنزالدهید نیز استفاده شده است [16]. کرومن[vi] (بنزوپیران) یکی از هسته­های  ممتاز دارویی است که به­عنوان یک جزء ساختاری مهم در ترکیبات طبیعی شناخته می­شود که به­دلیل فعالیت­های بیولوژیکی از قبیل خاصیت ضد میکروبی، ضد قارچی، ضد سرطان و غیره بسیار حائز اهمیت است. یک ویژگی کلیدی مشتقات کرومن طبیعت چربی دوست آن­هاست که باعث می­شود، بتوانند به راحتی از غشای سلولی عبور کنند. واکنش بین پیش ماده­های 11 و 12 و 13 در حضور نانوحامل β-سیکلودکسترین در حضور آب منجر به تشکیل ترکیبات 14 و 15 می­شود (شکل2). واکنش تحت شرایط ملایم پیش رفته و هیچ واکنش جانبی مشاهده نمی­گردد. این روش به دلیل استفاده از آب در حضور نانوکاتالیست β-سیکلودکسترین و عدم استفاده از باز به­عنوان یک سیستم واکنشی سبز، بسیار مورد توجه بوده­است.

حد واسط 16 ممکن است در اثر افزایش تری فنیل فسفین 11 به دی متیل استیلن دی کربوکسیلات 12 در آب ایجاد شود و به­طور مستقیم توسط گروه هیدروکسیل اسید پروتونه گردد و حدواسط 18 را تولید کند. ترکیب مشتقات 2-هیدروکسی بنزالدهید با β-سیکلودکسترین فعالیت گروه­های کربونیل را به­دلیل پیوند های هیدروژنی بین مولکولی میان گروه­های هیدروکسیل β-سیکلودکسترین و اکسیژن گروه کربونیل مشتقات 2-هیدروکسی بنزالدهید را افزایش می­دهد. درنهایت نمک 18 به ایلید فسفر و ایلید فسفر به ترکیب 14 طی واکنش ویتیک[vii] درون مولکولی[viii] تحت رفلاکس تبدیل می­شود (شکل2). واکنش در غیاب β-سیکلودکسترین تحت شرایط یکسان بررسی شد ترکیب 14 به­دست نیامده، بلکه مخلوطی از پیش ماده­ها و مشتقات ارتو- وینیل 2-هیدروکسی بنزالدهید مشاهده گردید.

2-3-راکتورهای مولکولی برای افزایش سرعت واکنش­ها
سیکلودکسترین­ها همانطور که باعث تغییر مسیر واکنش می­شوند، تغییر سرعت واکنش­ها را نیز در پی دارند. برخی از سیکلودکسترین­هایی که به­عنوان راکتورهای مولکولی استفاده می­شوند، سرعت واکنش­ها را افزایش می­دهند [17-20]. ون اتن[ix] [17, 18] نشان داد که سیکلودکسترین­های طبیعی باعث افزایش سرعت هیدرولیز استرهای کربوکسیلات از طریق واکنش ترانس-استریفیکاسیون[x] شده ودر ادامه پیوند میان حد واسط سیکلودکسترین-استر شکسته می­شود. در سیکلودکسترین­های طبیعی تنها گروه­های عاملی گروه­های هیدروکسیل هستند، اما در سیکلودکسترین­های اصلاح شده دسته وسیعی از گروه­های عاملی در دسترس می­باشند. سیکلودکسترین­های حاوی گروه­های آمین و کربوکسیل می­توانند کاتالیست­های اسیدی و بازی را فراهم کنند. در مثالی که در شکل 3 آورده شده، متالو سیکلودکسترین 20 هیدرولیزفسفات تری استر 19 را پنج برابر می­کند [21].

2-4-راکتورهای مولکولی برای تجمیع کنترل شده مواد اولیه و واکنش دهنده
دسته وسیعی از فرآیندهای دیگر نظیر دیلز-آلدر[xi] [22-26] و حلقه زایی فوتوشیمیایی ]2+2[ توسط سیکلو دکسترین تحت تاثیر قرار می­گیرند [27-30]

2-4-1-معکوس کردن فضا گزینی  حلقه زایی نیتریل اکسید
در یک روش β- سیکلودکسترین برای تغییرفضاگزینی حلقه زایی نیتریل اکسید مورد استفاده قرار گرفت [31, 32]، ترکیب دوقطبی  نیتریل اکسید در واکنش حلقه زایی [3+2] با آلکن­ها و آلکین­ها که ترکیبات دوقطبی دوست  هستند شرکت می­کند تا ترکیبات ایزوکسازولین[xii]  و ایزوکسازول[xiii]  را به ترتیب تولید کند. در حضور ترکیبات دوقطبی دوست نامتقارن، احتمال تشکیل مخلوطی از ایزومرهای فضایی وجود دارد [33]. بر همین اساس آلکن­ها و آلکین­های تک استخلافی، ایزوکسازولین و ایزوکسازول استخلاف شده در موقعیت 5 را ایجاد می­کنند، اما در صورت استفاده از داربست های مولکولی β-سیکلودکسترین می­توان خروجی واکنش را تغییر داد. اتصال ترکیب دوقطبی دوست به سیکلودکسترین و در ادامه، ادغام سیکلودکسترین اصلاح شده و ترکیب آروماتیک نیتریل اکسید به­صورت یک کمپلکس درهم­جای باعث کنترل جهت­گیری ترکیبات دوقطبی و دوقطبی­دوست شده و درنتیجه منجر به تشکیل ایزوکسازولین و ایزوکسازول استخلاف شده در موقعیت 4 می­شود (شکل4).

سرعت واکنش در حضور β-سیکلودکسترین از طریق تشکیل کمپلکس به­طور قابل توجهی افزایش پیدا می­کند. این واکنش­ها به­طور مؤثری در آب و در دمای اتاق انجام می­شوند و شواهد حاکی از تشکیل کمپلکس درهم­جای است. زمانی که در شرایط مشابه از DMF[xiv] به جای آب استفاده شود، تشکیل کمپلکس مطلوب نبوده و تأثیر سیکلودکسترین کاهش می­یابد.

2-4-2-تحت تأثیر قرار دادن درصد تشکیل رنگ­های ایندیگویی
در مثالی دیگر از دیمر سیکلودکسترین- اوره به­عنوان راکتور مولکولی استفاده شده­است تا واکنش ایندوکسیل[xv] 34 و ایزاتین[xvi] 35 را برای ایجاد محصولات ایندیگو[xvii] 36 و ایندیروبین[xviii] 37 تحت تأثیر قرار دهد (شکل5) [34].

در شرایط بازی ترکیب ایندوکسیل استات 33 هیدرولیز شده و ترکیب 34 را ایجاد می­کند. ترکیب 35 در اثر اکسیداسیون ترکیب 34 و ترکیب 36 از طریق دیمریزاسیون اکسایشی آن حاصل می­شود. ترکیب 37 نیز می­تواند از طریق واکنش بین ترکیبات 34 و 35 ایجاد شود. مشتقات اوره [35] عموماً کنفورماسیونی با هندسه لازم برای واکنش ترکیبات 34 و 35 را فراهم می­کنند (شکل5). در نتیجه با انجام واکنش بین ترکیبات 34 و35 در حضور مشتقات اوره درصد تشکیل ترکیب 37 افزایش می­یابد (جدول2).

3-نتیجه گیری
نانوراکتورها محفظه­های نانومتری هستند که می­توان آن­ها را از ترکیبات مختلفی مانند مولکول­ها، درشت مولکول­های سنتزی و درشت مولکول­های زیستی تهیه کرد. در این ساختارها مواد اولیه و محصولات بین محلول و حفره­ی نانوراکتور مبادله می­شوند. سیکلودکسترین­ها از جمله مولکول­هایی هستند که می­توانند به عنوان داربست و الگو برای طراحی و ساخت راکتورهای مولکولی به کار روند. راکتورهای مولکولی به دلیل مزایایی نظیر امکان کنترل واکنش بسیار مورد استفاده قرار می­گیرند. این مولکول­ها با تغییر فضاگزینی توسط محدودیت دسترسی به موقعیت­های جانبی و همچنین توانایی انتخابگری در برهمکنش با ترکیبات مختلف باعث ایجاد تغییر در نتایج واکنش­های شیمیایی توسط تغییر توزیع محصولات، تولید مشتقات جدید، افزایش سرعت واکنش­ها و تجمیع کنترل شده مواد می­گردند. علاوه بر این­ها، راکتورهای مولکولی به­صورت مؤثری در آب و در دمای اتاق و در pH تقریباً خنثی فعال هستند که باعث می­شود بسیار مورد توجه قرار گیرند.

منابع

[1] K. Larsen, Large Cyclodextrins, J Incl Phenom Macro, 43 (2002) 1-13.

[2] W. Saenger, J. Jacob, K. Gessler, T. Steiner, D. Hoffmann, H. Sanbe, K. Koizumi, S.M. Smith, T. Takaha, Structures of the Common Cyclodextrins and Their Larger AnaloguesBeyond the Doughnut, Chem. Rev., 98 (1998) 1787-1802.

[3] H. Ueda, Physicochemical Properties and Complex Formation Abilities of Large-Ring Cyclodextrins, J Incl Phenom Macro, 44 (2002) 53-56.

[4] H. Namazi, A. Kanani, Investigation diffusion mechanism of β-lactam conjugated telechelic polymers of PEG and β-cyclodextrin as the new nanosized drug carrier devices, Carbohydrate Polymers, 76 (2009) 46-50.

[5] Y. Toomari, H. Namazi, Synthesis of supramolecular biodendrimeric β-CD-(spacer-β-CD) 21 via click reaction and evaluation of its application as anticancer drug delivery agent, International Journal of Polymeric Materials and Polymeric Biomaterials, 65 (2016) 487-496.

[6] A. Heydari, M. Iranmanesh, F. Doostan, H. Sheibani, Preparation of Inclusion Complex Between Nifedipine and Ethylenediamine-β-Cyclodextrin as Nanocarrier Agent, Pharmaceutical Chemistry Journal, 49 (2015) 605-612.

[7] C. Easton, S. Lincoln, Modified cyclodextrins: scaffolds and templates for supramolecular chemistry, Imperial College Press, 1999.

[8] D.M. Vriezema, M. Comellas Aragonès, J.A. Elemans, J.J. Cornelissen, A.E. Rowan, R.J. Nolte, Self-assembled nanoreactors, Chemical Reviews, 105 (2005) 1445-1490.

[9] R. Breslow, P. Campbell, Selective aromatic substitution within a cyclodextrin mixed complex, Journal of the American Chemical Society, 91 (1969) 3085-3085.

[10] R. Breslow, P. Campbell, Selective aromatic substitution by hydrophobic binding of a substrate to a simple cyclodextrin catalyst, Bioorganic Chemistry, 1 (1971) 140-156.

[11] R. Breslow, H. Kohn, B. Siegel, Methylated cyclodextrin and a cyclodextrin polymer as catalysts in selective anisole chlorination, Tetrahedron Letters, 17 (1976) 1645-1646.

[12] R. Chênevert, G. Ampleman, Chloration de l’acétanilide et de la benzanilide en présence des cyclodextrines et de l’amylose, Canadian journal of chemistry, 65 (1987) 307-310.

[13] M. Komiyama, H. Hirai, Selective syntheses using cyclodextrin as catalyst. 1. Control of orientation in the attack of dichlorocarbene at phenolates, Journal of the American Chemical Society, 105 (1983) 2018-2021.

[14] M. Komiyama, H. Hirai, Selective syntheses using cyclodextrins as catalyst. 2. The para-oriented carboxylation of phenols, Journal of the American Chemical Society, 106 (1984) 174-178.

[15] P.G. Dumanski, C.J. Easton, S.F. Lincoln, J.S. Simpson, Effect of cyclodextrins on electrophilic aromatic bromination in aqueous solution, Australian journal of chemistry, 56 (2003) 1107-1111.

[16] A. Ramazani, Y. Ahmadi, H. Aghahosseini, S.W. Joo, “β-Cyclodextrin nano-reactor”-catalyzed synthesis of 2 H-chromene-2, 3-dicarboxylates from in-situ-generated stabilized phosphorus ylides via intramolecular Wittig reaction in water, Phosphorus, Sulfur, and Silicon and the Related Elements, 191 (2016) 354-358.

[17] R.L. VanEtten, J.F. Sebastian, G.A. Clowes, M.L. Bender, Acceleration of phenyl ester cleavage by cycloamyloses. A model for enzymic specificity, Journal of the American Chemical Society, 89 (1967) 3242-3253.

[18] R.L. VanEtten, G.A. Clowes, J.F. Sebastian, M.L. Bender, The mechanism of the cycloamylose-accelerated cleavage of phenyl esters, Journal of the American Chemical Society, 89 (1967) 3253-3262.

[19] R. Breslow, S.D. Dong, Biomimetic reactions catalyzed by cyclodextrins and their derivatives, Chemical reviews, 98 (1998) 1997-2012.

[20] E. Rizzarelli, G. Vecchio, Metal complexes of functionalized cyclodextrins as enzyme models and chiral receptors, Coordination chemistry reviews, 188 (1999) 343-364.

[21] L. Barr, C.J. Easton, K. Lee, S.F. Lincoln, J.S. Simpson, Metallocyclodextrin catalysts for hydrolysis of phosphate triesters, Tetrahedron letters, 43 (2002) 7797-7800.

[22] D.C. Rideout, R. Breslow, Hydrophobic acceleration of Diels-Alder reactions, Journal of the American Chemical Society, 102 (1980) 7816-7817.

[23] D.D. Sternbach, D.M. Rossana, Cyclodextrin catalysis in the intramolecular Diels-Alder reaction with the furan diene, Journal of the American Chemical Society, 104 (1982) 5853-5854.

[24] H.-J. Schneider, N.K. Sangwan, Diels–Alder reactions in hydrophobic cavities: a quantitative correlation with solvophobicity and rate enhancements by macrocycles, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, (1986) 1787-1789.

[25] N.K. Sangwan, H.-J. Schneider, The kinetic effects of water and of cyclodextrins on Diels–Alder reactions. Host–guest chemistry. Part 18, Journal of the Chemical Society, Perkin Transactions 2, (1989) 1223-1227.

[26] D.L. Wernick, A. Yazbek, J. Levy, Ternary complexes and Diels–Alder reaction of cyclopentadiene in crystalline cyclodextrins, Journal of the Chemical Society, Chemical Communications, (1990) 956-957.

[27] T. Tamaki, T. Kokubu, Acceleration of the photodimerization of water-soluble anthracenes included by β-and γ-cyclodextrins, Journal of inclusion phenomena, 2 (1984) 815-822.

[28] T. Tamaki, T. Kokubu, K. Ichimura, Regio-and stereoselective photodimerization of anthracene derivatives included by cyclodextrins, Tetrahedron, 43 (1987) 1485-1494.

[29] J.N. Moorthy, K. Venkatesan, R.G. Weiss, Photodimerization of coumarins in solid cyclodextrin inclusion complexes, The Journal of Organic Chemistry, 57 (1992) 3292-3297.

[30] W. Herrmann, S. Wehrle, G. Wenz, Supramolecular control of the photochemistry of stilbenes by cyclodextrins, Chemical Communications, (1997) 1709-1710.

[31] M. AG, Easton CJ. Lincoln SF, Simpson GW. Chem. Commun, 1517 (1997).

[32] A.G. Meyer, C.J. Easton, S.F. Lincoln, G.W. Simpson, β-Cyclodextrin as a scaffold for supramolecular chemistry, to reverse the regioselectivity of nitrile oxide cycloadditions, The Journal of Organic Chemistry, 63 (1998) 9069-9075.

[33] C.J. Easton, C.M.M. Hughes, G.P. Savage, G.W. Simpson, Cycloaddition reactions of nitrile oxides with alkenes, Advances in Heterocyclic Chemistry, 60 (1994) 261-327.

[34] C.J. Easton, J.B. Harper, S.F. Lincoln, N, N′-Bis (6 A-deoxy-β-cyclodextrin-6 A-yl) urea as a molecular template in the formation of indigoid dyes, New journal of chemistry, 22 (1998) 1163-1165.

[35] C.A. Haskard, B.L. May, T. Kurucsev, S.F. Lincoln, C.J. Easton, Complexation of Methyl Orange and Tropaeolin 000 No. 2 by β-cyclodextrin dimers, Journal of the Chemical Society, Faraday Transactions, 93 (1997) 279-282.